Фенилкетонурија - да ли болест зависи од мутације гена?

Топло поздрављам! Мајка сам шестогодишњака који пати од фенилкетонурије. После дуге борбе, коначно смо добили генетски тест, и зато имам питање. После других тестова (јер је у првим тестовима откривена само једна мутација Р408В), код мог детета је утврђена још једна мутација К226Кс, која је описана у бази података ВВВ.ПАХДБ, али информације о клиничком значају нису доступне, па тренутно није могуће представити корелацију ген фенилотипа. Стога се поставља питање какав облик фенилкетонурија има мој син, јер су резултати концентрације фенилаланина без дијете минимално повишени.

Здраво дамо!

Нажалост, у случају већине генетских болести, немогуће је успоставити апсолутну корелацију између генотипа и фенотипа, односно на основу резултата генетског испитивања, са сигурношћу предвидети тежину болести. То је случај и са фенилкетонуријом. Због тога се облик фенилкетонурије одређује првенствено на основу клиничке слике (толерисани ниво фенилаланина у исхрани - класична, умерена, блага фенилкетонурија, блага хиперфенилаланинемија и ефикасност лечења тетрахидробиоптерином - фенилкетонурија БХ4 - „осетљив“ или „неосетљив“).

Резултат генетског теста даје нам драгоцене информације о врсти дефекта у датом гену, из којих се могу извући општи закључци о степену оштећења функције генског производа. Када уобичајена мутација гена ПАХ промени аминокиселину (градивни блок протеина) аргинина у триптофан на положају 408 у фенилаланин хидроксилази (Р408В), структура протеина је поремећена, што доводи до готово потпуног губитка његове ензимске активности.

Знатно ређа мутација К226Кс узрокује да се на позицији 226 „преписивање“ генетског кода ДНК прерано заврши у РНК „шаблону“, на основу чега се затим формира протеин. На основу искључиво резултата генетског теста, могло би се очекивати тежак ток болести код особе која има две горе поменуте мутације.

Међутим, као што је већ поменуто, медицинска литература описује случајеве пацијената са фенилкетонуријом који нису успели да предвиде ток болести на основу врсте откривеног генетског дефекта. Присуство две различите „тешке“ мутације, парадоксално, може резултирати мање озбиљним симптомима од симптома предвиђених за сваку од ових мутација посебно.

Постоје разне хипотезе које објашњавају ово стање. Довољно је напоменути да се фенилаланин хидроксилаза састоји од четири подјединице (у случају нормалног протеина, истог, тзв. Хомотетрамера), па мора бити важно које две мутације ће се „састати“ код датог пацијента - односно, како ће измењене подјединице тако абнормалног протеина деловати заједно .

Такође се верује да промене на другим генима утичу на тежину болести. Претпостављам да се обе мутације откривене код вашег детета налазе на свакој од две копије гена ПАХ (једна копија је наследјена од оца, а друга од мајке). Ако сте ви и дететов отац обавили генетски тест и један од вас је здрав носилац мутације К226Кс, а други - мутације Р408В, ово је ситуација овде. Ако нисте извршили такав тест, не може се искључити да се обе мутације откривене код вашег сина налазе заједно само на једној копији гена.Тада би требало тражити „блажу“ мутацију на другој копији гена. Ова ситуација такође може објаснити благи ток болести вашег сина.

Ако имате додатних питања, контактирајте ме за генетско саветовање.

Поздрав, Др. Кристина Сподар

Запамтите да је одговор нашег стручњака информативан и неће заменити посету лекару.

Кристина Сподар - специјалиста у области клиничке генетике у НЗОЗ Геномед, ул. Понцзова 12, 02-971 Варшава, ввв.нзоз.геномед.пл, е-маил: диагностика@геномед.пл

Стручњак одговара на питања о генетским болестима и урођеним малформацијама, наслеђивању и пренаталној дијагнози.